重磅！制藥用水藥典法規與滅菌對比

1.1 中國藥典2025年版的主要變化

  在制藥用水通則方面，2025版藥典主要有三項重要變化：修訂通則0261《制藥用水》、修訂通則0681《制藥用水電導率測定法》以及新增通則9209《制藥用水微生物監測和控制指導原則》。這些變化體現了從靜態終點控制向全過程動態管理的轉變，強化了企業主體責任，明確了制藥用水核心風險控制要素。

    純化水和注射用水的質量標準也有顯著調整。對于純化水，2025版藥典將檢測項目從2020版的10項精簡為以電導率和總有機碳（TOC）為核心的關鍵指標。其中，電導率檢測采用"三步法"，若第一步合格可豁免酸堿度、重金屬、硝酸鹽等5項檢測，大大提高了檢測效率。不揮發物檢測則從強制項改為基于風險評估的選做項，這一變化反映了對現代化凈水技術的認可。

    注射用水標準的變化更為引人注目，允許采用非蒸餾工藝制備注射用水，這與國際主流藥典（USP、EP）的要求保持一致。這一突破將推動制藥企業采用更先進、節能的制備技術。同時，注射用水的檢測項目也進行了優化，刪除了pH值和重金屬等可通過電導率間接控制的指標，進一步突出了關鍵質量屬性的控制。

1.2 國際藥典標準對比

    為便于制藥企業理解和滿足不同國家和地區的法規要求，下面對中國藥典（ChP）、美國藥典（USP）和歐洲藥典（EP）的制藥用水標準進行對比分析。

    在制藥用水分類方面，ChP將制藥用水分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水四類；USP則包括散裝水（如純化水、注射用水）和包裝水（如滅菌純化水、滅菌注射用水）等；EP除了純化水和注射用水外，還新增了提取用水。

    對于注射用水的制備方法，ChP2025版已與USP、EP協調一致，允許采用蒸餾法或其他等效純化工藝。這一變化將有助于中國制藥企業降低生產成本，提高國際競爭力。

    在質量控制要求上，三大藥典均強調了電導率和TOC的重要性，但具體指標略有差異。例如，EP要求若散裝純化水電導率不符合要求，應進行元素雜質評估；USP則對注射用水的電導率規定了更詳細的溫度補償方案。微生物限度方面，ChP、USP和EP均規定純化水中微生物每毫升不得過100 cfu，注射用水每100毫升不得過10 cfu，體現了對微生物控制的高度重視。

1.3 GMP對制藥用水系統的要求

    《藥品生產質量管理規范》（GMP）作為制藥企業的基本準則，對制藥用水系統提出了明確要求。GMP強調，水處理設備及其輸送系統的設計、安裝和維護應能確保供水達到設定的質量標準。

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2.1 物理滅菌技術

   物理滅菌技術是制藥用水處理中常用的方法之一，主要包括巴氏消毒、紫外線消毒和純蒸汽滅菌等。

    巴氏消毒法是一種低溫熱消毒技術，通常將純化水加熱到80℃，保溫循環40-60分鐘。該方法能有效殺滅系統中的致病細菌和大多數非致病細菌，但無法直接殺滅芽孢。巴氏消毒的優點是操作簡單、成本較低，適用于純化水系統的周期性消毒。在操作過程中，應注意控制加熱速率和保溫時間，確保系統各部分均達到規定溫度。

    紫外線消毒技術利用254nm波長的紫外線破壞微生物的DNA結構，達到殺菌效果。該方法具有廣譜殺菌能力，無二次污染，適用于各種類型的制藥用水系統。然而，紫外線消毒的穿透力較弱，易受水質濁度影響，且存在消毒死角。因此，紫外線消毒通常作為其他滅菌方法的補充，用于連續消毒或作為最終安全屏障。

    純蒸汽滅菌是注射用水系統常用的滅菌方法，通過121℃以上的飽和蒸汽對系統進行滅菌。該方法能有效殺滅包括芽孢在內的所有微生物，滅菌效果可靠。純蒸汽滅菌的關鍵參數包括滅菌溫度、時間和蒸汽質量。在操作過程中，應確保系統所有部位均能達到設定的滅菌條件，并通過生物指示劑驗證滅菌效果。

2.2 化學滅菌技術

    化學滅菌技術在制藥用水處理中也占有重要地位，主要包括消毒劑消毒、臭氧消毒和過氧化氫消毒等。

    化學消毒劑消毒推薦采用奧克泰士消毒劑，進行高效滅菌，滿足GMP的高標準要求，保證制藥用水無菌參數，保護實際生產活動進行。

    臭氧消毒是一種高效的氧化消毒方法，臭氧濃度達到0.2mg/L以上時，可在短時間內殺滅水中的細菌、病毒和真菌等微生物。臭氧消毒的優點是殺菌速度快、無殘留，但臭氧具有強氧化性，對系統材質有一定要求。在操作過程中，應嚴格控制臭氧濃度和接觸時間，并在用水點前安裝臭氧分解裝置，確保出水臭氧濃度為零。

    過氧化氫消毒，特別是汽化過氧化氫消毒技術，近年來在制藥行業得到廣泛應用。該技術通過將過氧化氫溶液汽化為高濃度的過氧化氫氣體，利用其強氧化性殺滅微生物。汽化過氧化氫消毒具有穿透性強、滅菌效果可靠、無殘留等優點，適用于各種復雜系統的滅菌。在使用過程中，應注意控制過氧化氫的濃度、溫度和濕度，以達到最佳滅菌效果。

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生物膜控制策略

    生物膜是制藥用水系統中微生物污染的主要形式，也是滅菌操作的重點和難點。生物膜是微生物在管道內壁形成的保護性群落，可抵抗消毒劑并持續釋放內毒素，對制藥用水質量構成嚴重威脅。

    生物膜的控制應采取綜合策略，包括：

    1.系統設計優化：采用光滑內壁的管道，避免死角和盲管，減少生物膜形成的可能性。

    2. 材料選擇：選用不易形成生物膜的不銹鋼材料，并確保焊接質量。

    3. 運行參數控制：保持適當的水流速度（通常≥1m/s，具體系統按照內部SOP執行，湍流狀態需要結合制定），避免低流速區域的形成。

    4. 周期性清洗消毒：結合化學清洗和熱消毒，定期去除可能形成的生物膜。

    5. 生物膜監測：采用ATP生物熒光法、激光誘導熒光技術等快速檢測方法，及時發現生物膜污染。