2025年7月14日，國家藥監(jiān)局核查中心發(fā)布《制藥用水檢查指南（征求意見稿）》，公開征求意見至8月15日。這一指南的發(fā)布，標(biāo)志著我國制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系正在經(jīng)歷一次深刻的變革。此次變革不僅是對制藥用水質(zhì)量控制的全面升級，更是我國藥品監(jiān)管體系與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌的重要舉措。

制藥用水作為藥品生產(chǎn)過程中用量最大、使用廣泛的一種原料，其質(zhì)量直接關(guān)系到藥品的安全性和有效性。因此，建立完善的制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系對于保障藥品質(zhì)量至關(guān)重要。2025年版《中國藥典》對制藥用水的標(biāo)準(zhǔn)體系進(jìn)行了系統(tǒng)完善，以適應(yīng)行業(yè)發(fā)展需求和國際理念。

  巴氏消毒作為純化水系統(tǒng)的常用消毒方法，其標(biāo)準(zhǔn)操作條件通常設(shè)定為61.1~62.8℃下保溫30分鐘，或71.7℃下保溫15~30分鐘。在制藥用水系統(tǒng)中，巴氏消毒常采用80℃以上的熱水循環(huán)1~2小時(shí)來實(shí)現(xiàn)該系統(tǒng)的巴氏消毒，可以有效的控制純化水系統(tǒng)中的微生物污染水平在50CFU/ml以下，并且可以控制純化水設(shè)備系統(tǒng)的內(nèi)毒素在5EU/ml的水平。

巴氏消毒系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)包括以下關(guān)鍵要素：

· 溫度探頭的選型及安裝：為了盡可能地減少衛(wèi)生死角，應(yīng)使用衛(wèi)生快開鏈接的溫度探頭，傳感器應(yīng)焊接在不銹鋼盲板中心點(diǎn)，插深為快開鏈接后探頭剛好達(dá)到純化水管道的中軸線上。

· 換熱器的選型：換熱器是巴氏消毒系統(tǒng)的核心設(shè)備，應(yīng)根據(jù)熱負(fù)荷及流量大小、流體的性質(zhì)、溫度、壓力以及允許壓降范圍等因素進(jìn)行選擇。

· 控制系統(tǒng)：應(yīng)采用高精度溫度控制器，確保加熱均勻性和溫度穩(wěn)定性。

純蒸汽滅菌是注射用水系統(tǒng)常用的滅菌方法，通過121℃以上的飽和蒸汽對系統(tǒng)進(jìn)行滅菌。該方法能有效殺滅包括芽孢在內(nèi)的所有微生物，滅菌效果可靠。純蒸汽滅菌的關(guān)鍵參數(shù)包括：

· 干燥度：蒸汽中冷凝水過多會阻礙熱量傳遞，使實(shí)際接觸溫度低于設(shè)計(jì)溫度要求。HTM01-01規(guī)定：金屬載體滅菌時(shí)干燥度不低于0.95，非金屬載體滅菌時(shí)不低于0.9。

· 不凝性氣體含量：系統(tǒng)內(nèi)空氣未良好排除會形成冷點(diǎn)，導(dǎo)致設(shè)計(jì)溫度無法達(dá)到。HTM01-01規(guī)定：每100m3飽和蒸汽中，不凝性氣體體積不超過3.5ml（即3.5%V/V）。

· 過熱度：過熱蒸汽性質(zhì)類似干燥空氣，傳熱效率低，潛熱釋放不足無法達(dá)到滅菌要求。HTM01-01規(guī)定：純蒸汽壓力降為大氣壓時(shí)，過熱度不超過25℃。

   純蒸汽滅菌效果驗(yàn)證應(yīng)采用生物指示劑，如嗜熱脂肪桿菌芽孢（ATCC7593或SSI K31）菌片，含菌量為5×10?~5×10?cfu/片，121℃下，殺滅90%微生物所需時(shí)間D121值為1.3~1.9min，殺滅時(shí)間（KT值）為≤19min，存活時(shí)間（ST值）為≥3.9min。

   在消毒劑選擇上，需滿足制藥行業(yè)的嚴(yán)格要求：無殘留、無毒性、不腐蝕設(shè)備、符合GMP規(guī)范，同時(shí)具備快速起效與持久抑菌的雙重特性。例如，采用過氧化氫銀離子復(fù)合消毒劑，可有效穿透生物膜，殺滅隱藏微生物，并在表面形成保護(hù)膜，抑制生物膜再生。

   推薦選擇奧克泰士消毒劑作為選擇，針對洋蔥伯克霍爾德菌等耐藥菌株進(jìn)行有效機(jī)理殺滅，滿足當(dāng)下滅菌無菌的標(biāo)準(zhǔn)。

 生物膜是微生物在管道內(nèi)壁、儲罐表面等濕潤環(huán)境中形成的復(fù)雜群落結(jié)構(gòu)，其特點(diǎn)包括抗性高、持續(xù)污染源和隱蔽性強(qiáng)。針對生物膜的防控，應(yīng)采取"清除-殺滅-預(yù)防"三步原則：

1.生物膜清除：采用具有滲透與剝離作用的藥劑，破壞胞外多糖基質(zhì)，使生物膜脫離管道表面。

2. 微生物殺滅：選擇廣譜、高效的消毒劑，對清除后暴露的微生物進(jìn)行滅活，尤其需覆蓋洋蔥伯克霍爾德菌等耐藥菌株。

3. 再生預(yù)防：通過殘留抑菌作用或周期性維護(hù)，抑制生物膜再次形成，延長消毒周期。

危害：

· 生物膜脫落導(dǎo)致周期性微生物超標(biāo)，增加產(chǎn)品召回風(fēng)險(xiǎn)（如2023年某藥企因BCC污染召回?fù)p失超2億元）；

· 膜內(nèi)微生物釋放內(nèi)毒素，導(dǎo)致注射劑熱原反應(yīng)。

   2025版藥典強(qiáng)調(diào)從傳統(tǒng)的終產(chǎn)品檢測轉(zhuǎn)向全生命周期動態(tài)管理，要求企業(yè)建立微生物趨勢分析模型，設(shè)定警戒限（歷史均值+2σ）和糾偏限（歷史均值+3σ）。關(guān)鍵監(jiān)測技術(shù)包括：

· 電導(dǎo)率在線監(jiān)測：采用多階段判定法（三步法），替代硝酸鹽、亞硝酸鹽等傳統(tǒng)化學(xué)檢測。

· TOC在線監(jiān)測：作為有機(jī)物污染的核心指標(biāo)，與微生物監(jiān)測形成互補(bǔ)。

· 微生物快速檢測：采用ATP生物熒光法、激光誘導(dǎo)熒光技術(shù)等快速檢測技術(shù)（RMM），將微生物檢測周期從5天縮短至30分鐘。

· 生物膜監(jiān)測：采用結(jié)晶紫染色、ATP生物熒光檢測等手段識別生物膜風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。

滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)遵循"設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）及性能確認(rèn)（PQ）"四階段驗(yàn)證流程：

· 設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）：確保系統(tǒng)設(shè)計(jì)符合法規(guī)要求和企業(yè)需求，包括滅菌能力、材質(zhì)選擇、控制系統(tǒng)等。

· 安裝確認(rèn)（IQ）：驗(yàn)證設(shè)備安裝符合設(shè)計(jì)規(guī)范，包括管道坡度、焊接質(zhì)量、儀表校準(zhǔn)等。

· 運(yùn)行確認(rèn)（OQ）：驗(yàn)證系統(tǒng)在各種運(yùn)行條件下的性能，包括溫度分布均勻性、壓力控制精度等。

· 性能確認(rèn)（PQ）：采用三階段法，第一階段持續(xù)至少2周，嚴(yán)格監(jiān)測系統(tǒng)性能；第二階段持續(xù)至少2周，進(jìn)一步監(jiān)測；第三階段確保總時(shí)長至少12個(gè)月，涵蓋不同季節(jié)的運(yùn)轉(zhuǎn)。

   企業(yè)應(yīng)科學(xué)應(yīng)用制藥用水風(fēng)險(xiǎn)管理原則對制藥用水質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，考慮以下因素：

· 水源水質(zhì)波動風(fēng)險(xiǎn)：建立原水質(zhì)量檔案，評估季節(jié)變化對水質(zhì)的影響。

· 系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)：識別潛在的微生物滋生點(diǎn)，如死角、低流速區(qū)域等。

· 操作風(fēng)險(xiǎn)：評估人員操作對水質(zhì)的影響，如取樣過程、維護(hù)操作等。

· 消毒效果風(fēng)險(xiǎn)：驗(yàn)證消毒程序的有效性，建立消毒效果的趨勢分析。

· 外部污染風(fēng)險(xiǎn)：評估環(huán)境、空氣、物料等外部因素對系統(tǒng)的污染風(fēng)險(xiǎn)。