制藥用水滅菌標準一升再升，我們如何應對？

   2025年7月14日，國家藥監局核查中心發布《制藥用水檢查指南（征求意見稿）》，公開征求意見至8月15日。這一指南的發布，標志著我國制藥用水標準體系正在經歷一次深刻的變革。此次變革不僅是對制藥用水質量控制的全面升級，更是我國藥品監管體系與國際標準接軌的重要舉措。

制藥用水作為藥品生產過程中用量最大、使用廣泛的一種原料，其質量直接關系到藥品的安全性和有效性。因此，建立完善的制藥用水標準體系對于保障藥品質量至關重要。2025年版《中國藥典》對制藥用水的標準體系進行了系統完善，以適應行業發展需求和國際理念。

· 終端滅菌產品需達到10??無菌保證水平（SAL），生物負載控制在≤10 CFU/100mL

· 濕熱滅菌F?值不低于12分鐘，熱不穩定產品采用"生物負載≤5 CFU/100mL+F?=8分鐘"復合控制策略

· 電子數據需符合FDA 21 CFR Part 11要求，關鍵參數記錄精度達溫度±0.1℃、時間±1秒

· 大容量注射劑需完成6批媒體灌裝（每批≥3000瓶），模擬低灌裝速度、最高環境溫度等5種最差條件

· 污染處理執行"隔離-分析-糾正-預防"四步流程，CAPA措施需連續3批數據驗證

· 管道內表面粗糙度≤0.4μm，采用自動軌道焊接技術，焊口100%內窺鏡檢查

· 儲罐呼吸器使用0.22μm PTFE濾芯，每批生產前進行氣泡點完整性測試（≥0.34MPa）

 生物膜是微生物在管道內壁、儲罐表面等濕潤環境中形成的復雜群落結構，其特點包括抗性高、持續污染源和隱蔽性強。針對生物膜的防控，應采取"清除-殺滅-預防"三步原則：

1.生物膜清除：采用具有滲透與剝離作用的藥劑，破壞胞外多糖基質，使生物膜脫離管道表面。

2. 微生物殺滅：選擇廣譜、高效的消毒劑，對清除后暴露的微生物進行滅活，尤其需覆蓋洋蔥伯克霍爾德菌等耐藥菌株。

3. 再生預防：通過殘留抑菌作用或周期性維護，抑制生物膜再次形成，延長消毒周期。

危害：

· 生物膜脫落導致周期性微生物超標，增加產品召回風險（如2023年某藥企因BCC污染召回損失超2億元）；

· 膜內微生物釋放內毒素，導致注射劑熱原反應。

   2025版藥典強調從傳統的終產品檢測轉向全生命周期動態管理，要求企業建立微生物趨勢分析模型，設定警戒限（歷史均值+2σ）和糾偏限（歷史均值+3σ）。關鍵監測技術包括：

· 電導率在線監測：采用多階段判定法（三步法），替代硝酸鹽、亞硝酸鹽等傳統化學檢測。

· TOC在線監測：作為有機物污染的核心指標，與微生物監測形成互補。

· 微生物快速檢測：采用ATP生物熒光法、激光誘導熒光技術等快速檢測技術（RMM），將微生物檢測周期從5天縮短至30分鐘。

· 生物膜監測：采用結晶紫染色、ATP生物熒光檢測等手段識別生物膜風險區域。

滅菌工藝驗證應遵循"設計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）及性能確認（PQ）"四階段驗證流程：

· 設計確認（DQ）：確保系統設計符合法規要求和企業需求，包括滅菌能力、材質選擇、控制系統等。

· 安裝確認（IQ）：驗證設備安裝符合設計規范，包括管道坡度、焊接質量、儀表校準等。

· 運行確認（OQ）：驗證系統在各種運行條件下的性能，包括溫度分布均勻性、壓力控制精度等。

· 性能確認（PQ）：采用三階段法，第一階段持續至少2周，嚴格監測系統性能；第二階段持續至少2周，進一步監測；第三階段確保總時長至少12個月，涵蓋不同季節的運轉。

   企業應科學應用制藥用水風險管理原則對制藥用水質量風險進行評估，考慮以下因素：

· 水源水質波動風險：建立原水質量檔案，評估季節變化對水質的影響。

· 系統設計風險：識別潛在的微生物滋生點，如死角、低流速區域等。

· 操作風險：評估人員操作對水質的影響，如取樣過程、維護操作等。

· 消毒效果風險：驗證消毒程序的有效性，建立消毒效果的趨勢分析。

· 外部污染風險：評估環境、空氣、物料等外部因素對系統的污染風險。

· 建立三級警戒限管理：預警限（均值+2SD）、糾偏限（均值+3SD）、停擺限（藥典標準50%，具體數值實際情況認定）

· 關鍵控制點包括原水預處理（濁度≤1NTU）、RO系統（脫鹽率≥99.5%）、滅菌后儲存（80-90℃循環）

· 在線監測：TOC（檢測限0.05mg/L）、電導率（≤1.3μS/cm）、微生物ATP檢測（響應<15分鐘）

· 離線檢測：每日監測pH/電導率/微生物，每周檢測內毒素（≤0.25EU/mL）